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杨继盛于明武宗正德十一年（1516年）五月十七日辰时，生于直隶容城县（今河北容城县）一个世代耕读之家。
七岁时，其母曹氏早逝，其父杨富另娶。继母陈氏妒嫉他，让他放牛。杨继盛经过村内私塾，看见里面的儿童读书，很是羡慕。
回家对他的哥哥说，请求能够跟从塾师学习。哥哥说：“你还小，学什么？”
杨继盛说：“年纪小能放牛，就不能学习吗？”
哥哥将这些对父亲说了，父亲让他学习，但还要牧牛。
杨继盛十三岁时，才能够从师学习。家庭贫困，学习越发刻苦自厉。乡试中举，此后曾入国子监学习，国子祭酒徐阶颇为欣赏他。
嘉靖二十六年（1547年），三十二岁的杨继盛参加会试，中第三十八名。随后在殿试中二甲第十一名，成丁未科进士。时年六月，杨继盛担任南京吏部主事。到任后，考功司郎中郑晓对杨继盛颇为赏识，常常向他传授“居官守身之道与夫古今典故”。
嘉靖二十八年（1549年），杨继盛跟从南京吏部尚书韩邦奇学习，深思乐律的学问，亲手制十二律，吹奏时声音均极和美。韩邦奇大喜，将自己所学的全部传授给他，从此杨继盛更加有名。
嘉靖二十九年（1550年），三十五岁的杨继盛调升京师，任兵部车驾司员外郎。当时，蒙古首领俺答汗数次带兵入侵明朝北部边境，奸臣严嵩的同党、大将军仇鸾请开马市以和之，杨继盛上书《请罢马市疏》，力言仇鸾之举有“十不可五谬”。
疏章呈入，明世宗朱厚熜颇为心动，将这个建议下发由仇鸾、成国公朱希忠，大学士严嵩、徐阶、吕本，兵部尚书赵锦，兵部侍郎聂豹、张时彻讨论。仇鸾攘臂相骂说：“这小子没有看到敌寇的厉害，应当将他撤职。”
诸位大臣于是说派遣的官员已经走了，这件事难以中途废止。朱厚熜还在犹豫，仇鸾又进宫密疏。朱厚熜于是将杨继盛下诏狱，后贬为狄道（今甘肃临洮县）典史。
狄道地区番人与汉人杂居，文化落后罕知诗书。杨继盛在狄道期间兴办学校、疏浚河道、开发煤矿；让妻子张贞传授当地人纺织技术，深受当地各族人民的拥戴，称他为“杨父”。等到他离开时，“送于百里之外者千余人”。
杨继盛被贬一年后，俺答依然扰边，马市全遭破坏。朱厚熜知杨继盛有先见之明，于嘉靖三十一年（1552年）再度起用杨继盛，调为山东诸城县令，改任南京户部主事、刑部员外郎。当时严嵩当权，恨仇鸾侵犯自己，心中高兴杨继盛首攻仇鸾，想骤然使杨继盛显贵，又将杨继盛改为兵部武选司员外郎。
但杨继盛憎恶严嵩超过仇鸾。而且想起被谪籍后，一年内连迁四职，便考虑如何报效国家。当时唐顺之曾劝说他：“愿益留意，不朽之业，终当在执事而为。”
年末，杨继盛在其妻张氏的启发下，决心弹劾严嵩。
在二十世纪的后世，哈佛燕京图书馆中，还藏有杨继盛《请诛贼臣疏》初稿手迹。
嘉靖三十二年（1553年），正月十八日，杨继盛在斋戒三日后上《请诛贼臣疏》弹劾严嵩，历数其“五奸十大罪”。
奏疏呈入后，朱厚熜看后已发怒，严嵩看见其中有召问二王（裕王朱载坖、景王朱载圳）的话，奏折送达御前提前看过的严嵩和同党商量，都高兴地说可以指此为罪；便暗中向朱厚熜进谗。朱厚熜崇尚道教、严重迷信“二王不见面”闻之更加愤怒，将杨继盛下诏狱，诘问为什么要牵引二王。
杨继盛辩解说：“满朝文武大臣，不是二王谁不慑怕严嵩呢？”
他在诏狱被廷杖一百。廷杖前，友人王西石托人送给杨继盛一副蛇胆，告诉他：“用此物可以止痛。”
杨继盛收入袖中。一位苗姓校尉也送酒一壶，劝他：“可以此吃蚺蛇胆。”
但杨继盛拒绝，曰：“椒山自有胆，何必蚺蛇哉！”
苗姓校尉又说：“不要怕。”
杨继盛回答：“岂有怕打杨椒山者。”
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